» 《科學(xué)》雜志在滬召開新聞發(fā)布會(huì)
9月12日，美國(guó)《科學(xué)》雜志-美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)(Science-AAAS)在中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所召開新聞發(fā)布會(huì)，介紹中科院上海藥物研究所吳蓓麗研究員研究組在趨化因子受體CCR5結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域取得重大突破性進(jìn)展。相關(guān)研究成果發(fā)表在Science上，吳蓓麗研究員為唯一通訊作者，上海藥物研究所為第一單位。這也是《科學(xué)》雜志-美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)第一次在上海召開的新聞發(fā)布會(huì)，之前僅在北京做過(guò)一次新聞發(fā)布。
  CCR5是一種位于細(xì)胞表面的受體蛋白質(zhì)，作為艾滋病毒共受體之一，在大多數(shù)種類艾滋病毒感染人體免疫細(xì)胞時(shí)發(fā)揮重要作用。然而，其三維結(jié)構(gòu)的解析極具挑戰(zhàn)性，長(zhǎng)久以來(lái)一直困擾著國(guó)內(nèi)外科學(xué)家。日前，由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和美國(guó)Scripps研究所的科學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)終于在該項(xiàng)研究中取得了突破性研究成果，成功解析了CCR5蛋白質(zhì)分子的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，并據(jù)此揭示了抗艾滋病毒感染的藥物馬拉維若是如何作用于該受體分子進(jìn)而阻斷病毒入侵的分子機(jī)制。
  “這些結(jié)構(gòu)信息將幫助我們更加準(zhǔn)確地理解艾滋病毒感染細(xì)胞的機(jī)制，并有助于研發(fā)出更為有效的抗艾滋病毒感染的新型藥物，”中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的吳蓓麗研究員說(shuō)。吳蓓麗研究員是該項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人，相關(guān)研究成果于2013年9月12日發(fā)表在國(guó)際權(quán)威雜志《科學(xué)》(Science)上。
  這項(xiàng)針對(duì)艾滋病毒共受體CCR5的研究獲得了來(lái)自中美兩國(guó)的科研經(jīng)費(fèi)支持，“解決重大科學(xué)難題需要更多類似的國(guó)際合作，”該研究的主要合作者之一——美國(guó)加州Scripps研究所的Raymond C.Stevens教授說(shuō)，“目前我們已經(jīng)解析了兩種艾滋病毒共受體CXCR4和CCR5的三維結(jié)構(gòu)，抗艾滋病毒感染新方法的研究也將有望取得突破�！�
  一種重要的藥物靶點(diǎn)
  CCR5受體是新型抗艾滋病毒藥物研發(fā)中最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。最初，人們認(rèn)為艾滋病毒僅通過(guò)受體CD4的作用即可感染人體細(xì)胞，直到1996年，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)艾滋病毒感染還需要共受體(通常是CCR5)的共同作用。研究人員發(fā)現(xiàn)某些特定的CCR5突變體能夠顯著地提高或降低人體被艾滋病毒感染的幾率以及被感染后病情發(fā)展的速度，例如，研究發(fā)現(xiàn)約百分之十的歐洲人體內(nèi)具有一種截短的CCR5突變體，該突變體無(wú)法在細(xì)胞表面表達(dá)，而攜帶這種突變體的人群對(duì)于艾滋病毒的感染幾乎是完全免疫的。至此，CCR5在艾滋病毒感染中的重要作用才引起人們的重視。
  科學(xué)家們希望可以據(jù)此研發(fā)出抗艾滋病毒感染的藥物，通過(guò)與CCR5的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合或使CCR5受體分子處于非活性狀態(tài)而阻斷艾滋病毒的入侵，目前已有少量此類抑制劑被研制成功，然而在此之前它們的作用機(jī)制仍無(wú)法被明確闡明。“我們?nèi)鄙俚木褪强捎糜诰_藥物設(shè)計(jì)的CCR5受體分子的高分辨率結(jié)構(gòu)，”吳蓓麗研究員說(shuō)。
  艱苦的探索
  2007年，吳蓓麗博士加入Scripps研究所Stevens教授的研究組開展博士后研究工作，致力于艾滋病毒的兩種共受體CCR5和CXCR4的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。CXCR4是除CCR5外的另一種艾滋病毒共受體，少數(shù)種類的艾滋病毒以CXCR4為共受體，與CD4共同作用完成病毒入侵過(guò)程。
  Stevens教授說(shuō)：“從一開始她的目標(biāo)就是解析這兩種艾滋病毒共受體的結(jié)構(gòu)并據(jù)此闡釋其功能，這一明確目標(biāo)一直激勵(lì)著她的研究工作�！痹诓┦亢蠊ぷ髌陂g，吳蓓麗博士的研究主要集中在CXCR4受體上，她取得的重大研究成果——CXCR4的晶體結(jié)構(gòu)于2010年發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，這些工作為CCR5的結(jié)構(gòu)測(cè)定奠定了基礎(chǔ)。2011年，吳蓓麗博士加入中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所組建自己的研究團(tuán)隊(duì)，在藥物研究所的支持下，她繼續(xù)深入該項(xiàng)研究，進(jìn)一步探索CCR5的三維結(jié)構(gòu)。
  CCR5和CXCR4均屬于人體內(nèi)最大的受體蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。由于GPCR蛋白表達(dá)難度大，獲得足夠量的用于結(jié)構(gòu)研究的蛋白質(zhì)樣品非常困難；并且，由于GPCR蛋白構(gòu)象不穩(wěn)定，獲得可用于X射線衍射的蛋白質(zhì)晶體也極具挑戰(zhàn)。與CXCR4相比，CCR5的結(jié)構(gòu)解析需要克服更多的困難，但是，憑借解析CXCR4結(jié)構(gòu)的成功經(jīng)驗(yàn)，吳蓓麗研究員領(lǐng)導(dǎo)她的年輕團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量的篩選和優(yōu)化工作，利用一種新的融合蛋白穩(wěn)定了CCR5蛋白的構(gòu)象；同時(shí)，與上海藥物所的蔣華良、柳紅和謝欣等三位研究員的研究組在計(jì)算機(jī)模擬、化合物合成和藥理功能篩選等方面進(jìn)行合作；最終獲得了高質(zhì)量的蛋白質(zhì)晶體，成功解析了CCR5的三維結(jié)構(gòu)。
  與其他GPCR受體結(jié)構(gòu)解析類似，吳蓓麗研究員的團(tuán)隊(duì)還利用一種可與CCR5特異性結(jié)合的化合物穩(wěn)定其構(gòu)象，這種化合物就是輝瑞公司研制的藥物馬拉維若(在美國(guó)以外地區(qū)銷售的商標(biāo)為Selzentry®和Celsentri®)，馬拉維若于2007年獲批上市用于抵抗艾滋病毒感染，這種藥物可抑制以CCR5為共受體的艾滋病毒侵染人體細(xì)胞�！拔覀冋J(rèn)為馬拉維若能夠?qū)CR5的構(gòu)象鎖定在一種非活性狀態(tài)，希望能夠在高分辨率分子水平‘看’到這種構(gòu)象，”吳蓓麗研究員說(shuō)。
  CCR5的三維結(jié)構(gòu)信息揭示了其抵抗艾滋病毒結(jié)合的精細(xì)構(gòu)象，以及馬拉維若在受體分子中的精確結(jié)合位點(diǎn)。雖然該結(jié)合位點(diǎn)與公認(rèn)的艾滋病毒結(jié)合位點(diǎn)不同，且與CCR5天然配體的作用區(qū)域也不相同，但藥物分子仍可有效地抑制受體的功能，因此，馬拉維若可能是通過(guò)間接機(jī)制抑制CCR5與艾滋病毒的結(jié)合，即不直接與病毒競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CCR5，但通過(guò)其與CCR5的結(jié)合改變CCR5的分子構(gòu)象，使其處于艾滋病毒非敏感狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)阻斷CCR5與病毒結(jié)合的功效。
圖在原鏈接里面有
就不貼了。。。。
http://www.simm.cas.cn/xwzx/kydt/201309/t20130911_3929864.html
  中國(guó)科技部等部門與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)共同資助了該項(xiàng)研究。NIH綜合醫(yī)學(xué)研究所的Peter Preusch博士這樣評(píng)論該項(xiàng)研究：“蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)信息可揭示蛋白質(zhì)與藥物分子的相互作用機(jī)制，并且有助于新型治療藥物的研發(fā)。這一研究成果揭示了馬拉維若與抗艾滋病毒藥物靶點(diǎn)CCR5的相互作用模式，可以幫助人們?cè)诜肿铀嚼斫庠擃愃幬锏淖饔脵C(jī)理，有助于在生物學(xué)角度進(jìn)一步研究艾滋病毒，并促進(jìn)此類作用模式的靶向藥物研究�！�
  重要發(fā)現(xiàn)
  大多數(shù)種類的艾滋病毒在侵染人體細(xì)胞初期以CCR5為共受體，但是經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，病毒共受體轉(zhuǎn)化為CXCR4，使得人體中更多類型的細(xì)胞被感染，加劇了病毒在人體內(nèi)的進(jìn)一步擴(kuò)散、加速了疾病的發(fā)展，最終導(dǎo)致艾滋病的發(fā)生和患者死亡。因此，利用此項(xiàng)研究成果比較CCR5結(jié)構(gòu)與之前解析的CXCR4結(jié)構(gòu)異同，可以為艾滋病毒感染機(jī)制研究提供重要線索。
  比較結(jié)果表明，艾滋病毒對(duì)于共受體的選擇性可能是由CCR5和CXCR4這兩種共受體的結(jié)構(gòu)在形狀及電荷分布等方面的細(xì)微差異造成的，這些特點(diǎn)對(duì)于抗艾滋病毒的藥物研發(fā)具有重要意義。正如吳蓓麗研究員所說(shuō)：“了解CXCR4和CCR5的結(jié)構(gòu)信息將加速抗不同種類艾滋病毒的藥物研發(fā)。”目前，她的研究團(tuán)隊(duì)正進(jìn)一步深入，希望通過(guò)解析CCR5和CXCR4與艾滋病毒表面蛋白gp120以及CD4的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為研究病毒感染機(jī)制提供更多信息。此外，CCR5結(jié)構(gòu)解析之后，上海藥物所已組織團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)，開展基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，目前已獲得抗病毒活性更好的化合物，進(jìn)一步說(shuō)明了CCR5結(jié)構(gòu)對(duì)于研發(fā)抗艾滋病毒藥物的重要作用。
  除了吳蓓麗研究員和Raymone C. Stevens教授以外，該項(xiàng)研究(Structure of the CCR5 Chemokine Receptor HIV Entry Inhibitor Maraviroc Complex)的參與者還包括中國(guó)科學(xué)院上海藥物所的譚秋香、朱亞和來(lái)自吳蓓麗、趙強(qiáng)、柳紅、蔣華良、謝欣等研究組的多名研究人員，以及美國(guó)Scripps研究所的Gye Won Han、Gustavo Fenanlti、VadimCherezov和加州大學(xué)圣地亞哥分校的Irina Kufareva。
  該項(xiàng)研究獲得了包括科技部“973計(jì)劃”(2012CB518000、2012CB910400)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(R01 AI100604、U54 GM094618及其中美生物醫(yī)藥合作研究補(bǔ)充項(xiàng)目)、國(guó)家自然科學(xué)基金委(31270766、81161120425、81025017)和上海市科委(11JC1414800、12PJ1410500)的資助。
  人民日?qǐng)?bào)、新華社、光明日?qǐng)?bào)、中國(guó)科學(xué)報(bào)、解放日?qǐng)?bào)、文匯報(bào)、上海電視臺(tái)、新民晚報(bào)、南方周末、上�？萍紙�(bào)、新聞晚報(bào)、經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)、上海廣播新聞中心、新民周刊、財(cái)新傳媒、浦東時(shí)報(bào)、China Daily和Shanghai Daily等多家媒體出席新聞發(fā)布會(huì)。
附：新聞發(fā)布會(huì)三位作者的發(fā)言稿已發(fā)布在 http://www.eurekalert.org/
網(wǎng)友評(píng)論2013-09-14 08:40
長(zhǎng)求總
網(wǎng)友評(píng)論2013-09-14 08:49
那么，我們就能夠研究出更有效的藥物了吧。而且可能是國(guó)產(chǎn)的。
網(wǎng)友評(píng)論2013-09-14 08:49
